Biología celular del Cáncer

La literatura médica sobre la base molecular del cáncer continúa proliferando a un ritmo tan rápido que es fácil perderse en la selva creciente de la información. Nosotros enumeramos algunos principios fundamentales antes de ahondar en los detalles de la base molecular del cáncer.

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. Este daño genético (o mutación) puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como sustancias químicas, radiación o virus, o puede heredarse en la línea germinal. El término ambiental, usado en este contexto, implica cualquier defecto adquirido causado por agentes exógenos o productos endógenos delmetabolismo celular. Sin embargo, no todas las mutaciones están inducidas «ambientalmente». Algunas pueden ser espontáneas y estocásticas, entrando en el grupo de la mala suerte.

 Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (es decir, los tumores son monoclonales . La clonalidad de los tumores puede valorarse en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimórficos ligados a X, como el receptor de andrógenos. El método más frecuentemente utilizado para determinar la clonalidad tumoral implica el análisis de los patrones de metilación adyacentes al locus muy polimórfico del gen del receptor de andrógenos humano, AR. La frecuencia de tales polimorfismos en la población general es mayor del 90%, de modo que es fácil establecer la clonalidad demostrando que todas las células de un tumor expresan el mismo alelo. Para tumores con aberraciones citogenéticas de cualquier tipo (p. ej., una translocación), su presencia puede tomarse como evidencia de que la proliferación es clonal. Los reordenamientos del gen del receptor de inmunoglobulinas y del receptor de células T sirven como marcadores de clonalidad en los linfomas de células B y T, respectivamente.

Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) y los genes implicados en la reparación del ADN . Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. En cambio, típicamente deben dañarse ambos alelos normales de los genes supresores tumorales antes de que pueda producirse la transformación. Sin embargo, existen excepciones a esta regla; en ocasiones, la pérdida de un único alelo de un gen supresor tumoral reduce los niveles o la actividad de la proteína lo suficiente para liberar los frenos de la proliferación y la supervivencia celular. La pérdida de la función génica causada por la lesión de un único alelo se llama haploinsufi ciencia . Este hallazgo indica que la dosificación del gen es importante y que se requieren dos copias para una función normal. Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes o genes Supresores tumorales. Las mutaciones de los genes de reparación del ADN no transforman directamente las células, afectando la proliferación o la apoptosis. En su lugar, los genes de reparación del ADN afectan la proliferación o la supervivencia celular indirectamente, influenciando la capacidad del organismo para reparar el daño no letal en otros genes, incluyendo protooncogenes, genes supresores tumorales y genes que regulan la apoptosis. Una discapacidad en los genes de reparación del ADN puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por tanto, a transformación neoplásica. Se dice que las células con mutaciones en los genes de reparación del ADN han desarrollado un fenotipo mutado. Es interesante que se ha descubierto recientemente una nueva clase de moléculas reguladoras, llamadas microARN (ARNmi) Incluso aunque no codifican proteínas, se ha demostrado que diferentes familias de ARNmi actúan como oncogenes o como supresores tumorales. Lo hacen influyendo en la traducción de otros genes, como se tratará posteriormente.

La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples. Como se comentó anteriormente, las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos, como crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para formar metástasis distantes. Además, está bien establecido que en un período de tiempo muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno. Este fenómeno se conoce como progresión tumoral y no es simplemente función de un incremento en el tamaño del tumor. Estudios clínicos y experimentales cuidadosos revelan que el incremento de la malignidad a menudo se adquiere de forma gradual. A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento). Algunas de las mutaciones pueden ser letales; otras pueden estimular el crecimiento celular afectando protooncogenes o genes supresores tumorales adicionales. Aunque la mayoría de los tumores malignos son de origen monoclonal, en el momento en que se hacen clínicamente evidentes sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas . Durante la progresión, las células tumorales están sometidas a presiones de selección inmunitaria y no inmunitaria. Por ejemplo, las células que son muy antigénicas son destruidas por las defensas del anfitrión, mientras que las que tienen requerimientos reducidos de factor de crecimiento son seleccionadas positivamente. Por ello, un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con subclones que «vencen las probabilidades» y están adaptados a la supervivencia, el crecimiento, la invasión y la metástasis.

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Con esta visión general, ahora podemos dedicarnos con cierto detalle a la patogenia molecular del cáncer y después tratar los agentes cancerígenos que infligen el daño genético. En las dos últimas décadas se han descubierto cientos de genes asociados al cáncer. Algunos, como p53, están mutados en muchos cánceres diferentes; otros, como el ABL1, están afectados sólo en uno o unos pocos. Cada uno de los genes asociados al cáncer tiene una función específi ca, cuya desregulación contribuye al origen o la progresión de la malignidad. Es tradicional describir los genes asociados al cáncer basándose en su supuesta función. Sin embargo, es beneficioso considerar los genes relacionados con el cáncer en el contexto de siete cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno

Los siete cambios clave son los siguientes:

·         Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos, generalmente como consecuencia de la activación de oncogenes.

·         Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento: los tumores pueden no responder a las moléculas que son inhibitorias para la proliferación de las células normales, como el factor de crecimiento transformante  (TGF-  ) e inhibidores directos de las cinasas dependientes de cíclica (CDKI).

·         Evasión de la apoptosis: los tumores pueden ser resistentes a la muerte celular programada como consecuencia de la inactivación de p53 o de la activación de genes antiapoptósicos.

·         Potencial replicativo ilimitado: las células tumorales tienen una capacidad proliferativa no restringida, impidiendo la senescencia celular y la catástrofe mitótica.

·         Angiogenia mantenida: las células tumorales, como las células normales, no son capaces de crecer sin la formación de un aporte vascular que lleve nutrientes y oxígeno y elimine los productos de   desecho. Por tanto, los tumores deben inducir la angiogenia.

·         Capacidad para invadir y metastatizar: las metástasis tumorales son la causa de la inmensa mayoría de las muertes por cáncer y dependen de procesos que son intrínsecos a la célula o que son iniciados por señales del entorno tisular.

·         Defectos en la reparación del ADN: los tumores pueden no conseguir reparar el daño en el ADN causado por carcinógenos o sufrido durante la proliferación celular no regulada, conduciendo a inestabilidad genómica y mutaciones en los protooncogenes y los genes supresores tumorales.

En todos los cánceres se observan mutaciones en uno o más genes que regulan estos rasgos celulares. Sin embargo, las vías genéticas precisas que dan lugar a estos atributos difieren entre los cánceres individuales, incluso en el mismo órgano. Se cree de forma general que la aparición de mutaciones en los genes relacionados con el cáncer está condicionada por la robustez de la maquinaria de reparación del ADN, así como por mecanismos de protección, como la apoptosis y la senescencia, que impiden la proliferación de células con el ADN dañado. En efecto, estudios recientes en una variedad de tumores humanos, como el melanoma y el adenocarcinoma de próstata, han demostrado que la senescencia inducida por oncogenes, en la que la mutación de un protooncogén conduce a las células a la senescencia en lugar de a la proliferación, es una importante barrera para la carcinogenia. Algunos límites para el crecimiento neoplásico son incluso físicos. Si un tumor tiene que crecer más de 1 a 2 mm, deben proporcionarse los mecanismos que permiten la liberación de nutrientes y la eliminación de los productos de desecho (angiogenia). Además, los epitelios están separados de la matriz intersticial por una membrana basal, compuesta por moléculas de matriz extracelular, que debe ser rota por las células del carcinoma invasivo. Debe abrirse una brecha en estas barreras protectoras, tanto intrínsecas como extrínsecas a la célula, y los ciclos de retroalimentación que normalmente impiden la división celular incontrolada deben ser inutilizados por mutaciones antes de que pueda surgir un tumor completamente maligno.