Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados

·         FACTORES DE CRECIMIENTO: 

Las células normales requieren la estimulación por factores de crecimiento para sufrir proliferación. La mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina). Muchas células cancerosas, sin embargo, requieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Por ejemplo muchos glioblastomas secretan factores de crecimiento derivados de las plaquetas PDGF y expresan el receptor PDGF y muchos sarcomas forman tanto el factor de crecimiento transformante alfa como su receptor.

Aunque se considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la patogenia de varios tumores, en la mayoría de los casos no está alterado ni mutado el propio gen del factor de crecimiento. Más frecuentemente, los productos de otros oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal, como RAS, causan una sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento, forzando así las células a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, como TGF-alfa. No obstante, la producción incrementada de factores de crecimiento no es suficiente para la transformación neoplásica. Con toda probabilidad, la proliferación conducida por factor de crecimiento contribuye el fenotipo maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontaneas o inducidas en la población celular en proliferación.

·         RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento. Para entender como afectan las mutaciones la función de estos receptores, debe recordarse que una clase importante de receptores de factor de crecimiento son las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa.

En las formas normales de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la fosforilacion con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de señales.

Las versiones oncogenes de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por tanto los receptores mutantes liberan señales mitogenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factores de crecimiento en el entorno.

Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, redistribuciones génicas y sobreexpresión. El protooncogen RET un receptor de tirosina cinasa, ejemplifica la conversión oncogena a través de mutaciones y redistribuciones génicas. La proteína RET se expresa normalmente en las células neuroendocrinas, como las células C parafoliculares de tiroides, la medula suprarrenal y los precursores de las células paratiroideas. Las mutaciones puntuales en el protooncogen RET se asocian con las NEM tipo 2A y 2B de herencia autosómica dominante y con el carcinoma medular de tiroides familiar.

En la NEM-2A las mutaciones puntuales en el dominio extracelular de RET causan dimerización y activación constitutivas, conduciendo a carcinomas medulares de tiroides y a tumores suprarrenales y paratiroideos.

En el NEM-2B las mutaciones puntuales en el dominio catalítico citoplasmático de RET alteran el sustrato específico de la tirosina cinasa y conducen a tumores tiroideos y suprarrenales sin afectación de la paratiroides. En todas estas enfermedades familiares, los individuos afectados heredan la mutación RET en la línea germinal. Los carcinomas medulares de tiroides esporádicos están asociados con redistribuciones somáticas del gen RET, generalmente similares a las que se encuentran en la NEM-2B.

Se han encontrado conversiones oncogenas por mutaciones y redistribuciones en otros genes del receptor de factores de crecimiento. En las leucemias mieloides se han detectado mutaciones puntuales en FLT3, el gen codifica el receptor de tirosina cinasa 3 similar a FMS, que conduce a la señal constitutiva. En ciertas leucemias mielomonociticas crónicas con la translocación (5;12), todo el dominio citoplasmático del receptor PDGF esta fusionado con un segmento de un factor de transcripción de la familia ETS, dando lugar a una dimerización permanente del receptor PDGF. Más del 90% de los tumores del estroma gastrointestinal tienen una mutación activadora constitutiva en el receptor c-KIT o PDGFR de tirosina cinasa, que son los receptores para el factor de la célula madre y para PDGF respectivamente. Estas mutaciones son susceptibles de inhibición específica por el inhibidor de tirosina cinasa mesilato de imatinib.

Este tipo de crecimiento dirigido a una alteración específica en la célula cancerosa se llama TRATAMIENTO DIANA.

Mucho más frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la sobreexpresión de formas normales de los receptores de factor de crecimiento. En algunos tumores, el aumento de expresión del receptor deriva de amplificación génica, pero en muchos casos la base molecular del incremento de expresión del receptor no se conoce completamente. Los mejor descritos son dos miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico EGF. La forma normal de ERBB1, el gen del receptor de EGF se sobre expresa hasta en un 80% de los carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% o más de los glioblastomas y en el 80-100% de los tumores de cabeza y cuello. De forma similar, el gen ERBB2 el segundo miembro de la familia del receptor de EGF, esta amplificado en aproximadamente un 25% de los canceres de mama y en los adenocarcinomas humanos que se origina en el ovario, pulmón, estómago y las glándulas salivales. Puesto que la alteración molecular en ERBB2 es especifica de las células cancerosas. Se han desarrollado nuevas sustancias terapéuticas consistentes en anticuerpos monoclonales específicos para ERBB2 y en la actualidad están en uso clínicamente, proporcionando otro ejemplo más de tratamiento frente a una diana

·         PROTEINAS IMPLICADAS EN LA TRASDUCCION DE SEÑAL

Se han encontrado varios ejemplos de oncoproteina que imitan la función de las proteínas transductores de señal citoplasmática normal. En su mayoría, estas proteínas se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y las trasmiten al núcleo de la célula, bioquímicamente, las proteínas transductores de señal son heterogéneas. El ejemplo mejor estudiado de una oncoproteina transductor de señal es la familia RAS de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato GTP, PROTEINA G.

·         PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES

El protooncogen MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse. Después de un incremento transitorio del ARN mensajero MYC, la expresión disminuye hasta un nivel basal. La base molecular de la función MYC en la replicación celular no está totalmente aclarada. Como con muchos factores de transcripción, se piensa que MYC está implicado en la carcinogénica mediante genes activadores que están implicados en la proliferación.

En efecto se sabe que algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la ciclina D2 están asociados con la proliferación celular. Sin embargo la gamma de activadores moduladas por MYC es muy amplia e incluyen acetilación de histonas, reducción de la adhesión celular, aumento de la motilidad celular. Aumento de actividad de la telomerasa, aumento de la síntesis de proteínas, disminución de la actividad de proteinasa y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada velocidad de división de la célula. El mapeo genómico de los sitios de unión de MYC ha identificado miles de localizaciones diferentes y un número equivalente de genes que podrían ser regulados. Sin embargo existe poco superposición de los genes diana MYC en los diferentes canceres, impidiendo la identificación de un programa canónico de carcinogénica MYC. Es interesante que recientemente se ha sugerido que MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN  y tiene un papel en la selección de los orígenes de la replicación. Por tanto la sobreexpresión de MYC puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios para la división celular normal, o puntear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones, finalmente MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción que pueden actuar concertadamente para reprogramar las células somáticas hacia células madre pluripotenciales. MYC también puede intensificar la autorrenovacion, bloquear la diferenciación o ambas.

Mientras que por una parte la activación de MYC está ligada a la proliferación, por otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis si la activación de MYC se produce en ausencia de señales de supervivencia. El protooncogen MYC contiene dominios diferentes que codifican las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicos pero no está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo.

En contraste con la expresión regulada de MYC durante la proliferación celular normal, la expresión persistente y en algunos casos la sobreexpresión de la proteína MYC, se encuentran frecuentemente en tumores. La desregulación de la expresión MYC resultante de translocación del gen aparece en el linfoma de Burkitt, un tumor de células B. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer de mama, colon, pulmón y muchos otros carcinomas. Los genes relacionados N-MYC y L-MYC están amplificados en los neuroblastomas y en canceres de células pequeñas del pulmón respectivamente.

·         REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Ciclinas y cinasas dependiente de ciclina, los canceres pueden crecer de forma autónoma si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar regulados por mutación o amplificaciones.

La progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular esta orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK) que se activan mediante la unión a las Ciclinas, denominadas así debido a la naturaleza ciclina de su producción y degradación.

Los complejos CDK-CICLINA fosforilan proteínas dina cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular, al finaliza resta tarea las concentraciones de ciclina disminuyen rápidamente. Se han identificado más de 15 Ciclinas; D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se unen a una o más CDK. Por ello el ciclo celular puede contemplarse como una carrera de relevos en la que cada vuelta está regulada por un grupo definido de clínicas y cuando un grupo de Ciclinas abandona la pista, lo releva la siguiente.